loading...

Pärilik ehk geneetiline kuulmislangus

13 minutes, 49 seconds Read
Spread the love

Rita Teek1, 2, Elve Raukas2, Eneli Oitmaa3, Katrin Kruustük4, Riina Žordania5, Kairit Joost5,
Mart Kull1, Katrin Õunap2, 6 – 1TÜ kõrvakliinik, 2TÜ Kliinikumi ühendlabor, 3Asper Biotech, 4
TÜ Kliinikumi kõrvakliinik, 5 Tallinna Lastehaigla, 6 TÜ lastekliinik

kuulmislangus, geneetika, GJB2 geen, mutatsioonid, DNA diagnostika

Kuulmislangus on kõige enam levinud sensoorne haigus kogu maailmas. Varajase ehk kõne-eelse kuulmis –
languse esinemissagedus arvatakse olevat 1–2 juhtu 1000 lapse kohta ning pooltel juhtudest on see pärilik.

Geneetiline kuulmislangus jagatakse sündroomseks vormiks, mille korral kuulmislangus on seotud teiste elundite anomaaliatega, ja mittesündroomseks ehk isoleeritud vormiks. Kuni 80%-l kaasasündinudpäriliku kuulmislangusega patsientidel on tavaliselt tegemist isoleeritud kuulmislangusega. Kõne-eelne
kuulmislangus pärandub enamikul juhtudest autosoom-retsessiivsel (AR) teel ning on kõige sagedamini
tingitud mutatsioonist GJB2 (konneksiin 26) geenis, mille 35delG mutatsiooni kandluse sageduse kohta
on erinevates maades tehtud mitmeid uuringuid. Väga oluline on imikute kuulmislanguse õigeaegne
diagnostika, sh molekulaargeneetiline diagnostika, mille alusel saab võimalikult varakult alustada lapse
rehabilitatsiooniga tema hilisema parema keelelise arengu huvides.
Kuulmislangus on kõige sagedasem pärilik sensoorne haigus. Ligikaudu 70 miljonit inimest kogu
maailmas kannatab kuulmise languse all, mis häirib oluliselt nende suhtlusvõimet ja vähendab tunduvalt toimetulekut iseseisvas elus.

Varajase ehk kõneeelse kuulmislanguse esinemissagedus arvatakse
olevat ligikaudu 1–2 juhtu 1000 lapse kohta (1–3).
Ligikaudu 50–60%-l juhtudest on varajase algusega kuulmislangus pärilik ehk geneetiline ja
40–50% juhtudest on tegemist omandatud kuulmislangusega (4). Omandatud kuulmislangus võib
olla põhjustatud kas enneaegsusest, vastsündinute hüpoksiast, pre- või postnataalsetest infektsioonidest, ototoksilistest ravimitest, traumadest ja mürast
(vt tabel 1). Lapseeas on omandatud kuulmislangus kõige sagedamini põhjustatud erinevatest
infektsioonidest, täis kasvanu eas aga on kuulmislangus sagedamini tekkinud müra tõttu, samuti
ototoksilistest ravimitest. Kaasasündinud kuulmislanguse esinemissagedus on viimasel ajal kasvanud,
samas näiteks meningiidist põhjustatud omandatud kuulmislanguse juhud harvenevad, seda eelkõige
haiguste korral kasutatava antibiootikumravi ja ennetavate vaktsinatsiooniprogrammide tõttu (4).

Tabel 1. Omandatud kuulmislanguse põhjused

Ema raseduse kulg Teratogeenid

  • Ema ravimid
  • Infektsioonid
  • Tsütomegaloviirus
  • Toksoplasmoos
  • Punetised

Tüsistunud perinataalne periood Sügav enneaegsus (sünnikaal alla 1500 g)

  • Loote hüpoksia
  • Pikaleveninud sünnitus loote väljendunud distressiga (hapnikupuudusega)
  • Sünnitrauma
  • Madal Apgari hinne (0–4 palli)
  • Neonataalne ikterus (hüperbilirubineemia tõttu tehtud verevahetus)
  • Neonataalsed infektsioonid

Läbipõetud infektsioonhaigused

  • Meningiit

Ototoksilised ravimid

  • Aminoglükosiidid
  • Plaatina derivaadid

Kokkupuude kahjulike teguritega

  • Müra

Traumad

Tabel 2. Sagedasemini esinevad kuulmislangusega sündroomid

Pärilikkuse tüüp/ Sündroom Esinemissagedus (%) kuulmislangusega lastel Kuulmislanguse iseloomustus Peamised sümptomid
Autosoom-dominantne
Waardenburgi sündroom                                 2–5%          sensorineuraalne, erinev raskusaste naha pigmentatsiooni anomaaliad, valge juuksesalk, iiriste heterokroomia


BORi (branchio-oto-renal) sündroom              ~2%  sensorineuraalne, konduktiivne, segatüüpi näsakesed ja fistulid kõrva ees ja kaelal, väliskõrva anomaaliad, neerupatoloogia


Stickleri sündroom progresseeruv, sensorineuraalne, konduktiivne, segatüüpi näo keskjoone anomaaliad, müoopia, reetina haaratus, liigespatoloogia


Autosoom-retsessiivne
Usheri sündroom 3–8 sensorineuraalne, väga raske pigmentretiniit, tasakaaluhäired

Pendredi sündroom kuni 5 sensorineuraalne, raske struuma teismelise- või täiskasvanueas, vestibulaarse akvadukti laienemine, Mondini malformatsioon,
posi tiivne perkloraadi test


Jervelli ja Lange-Nielseni sündroom kaasasündinud, väga raske EKGs pikenenud QT-aeg, teadvuskaotuse hood, äkksurma oht


X-liiteline
Alporti sündroom progresseeruv, sensorineuraalne progresseeruv glomerulonefriit, silmapatoloogia

Pärilik ehk geneetiline kuulmislangus

Inimesel on ligikaudu 30 000–50 000 geeni ning geenide koguarvust umbes 1% (s.o 300–500 geeni) arvatakse vajalik ja seotud olevat normaalse kuulmisprotsessiga (4). Geneetiline ehk pärilik kuulmislangus jagatakse sündroomseks ja mittesündroomseks vormiks. Sündroomse vormi korral esineb patsiendil lisaks kuulmislangusele väliskõrva nähtav anomaalia või teiste elundisüsteemide patoloogia, kus elundite haaratus põhjustab erinevaid meditsiinilisi probleeme. Mittesündroomse ehk isoleeritud vormi korral ei esine kuulmislangusega patsiendil väliselt nähtavaid arenguanomaaliaid ega teiste elundisüsteemide patoloogiat. Pärilikku kuulmislangust põhjustavate geenide lokaliseerimine ja identifitseerimine algas 1990. aastate alguses, esimesena tehti 1992. aastal kindlaks DFNA1 (autosomal-dominant deafness locus 1) lookus (5). 1997. aastal uuriti välja esimesed autosoom-retsessiivse (AR) kuulmislangusega seotud geenid (6). Tänapäeval on identifitseeritud ligikaudu 120 päriliku kuulmislangusega seoses olevat eraldi asetsevat geeni: umbes 80 geeni, mis on seotud sündroomse kuulmislangusega, ja 41 geeni mittesündroomse ehk isoleeritud kuulmislanguse põhjustajana. Kokkuvõtteks on aga iden ti – fitseeritud vaid 1/3 kõikidest kuulmislangusega seotud geenidest (4, 7). Kaasasündinud päriliku kuulmislangusega patsientidest on 50–80%-l juhtudest tavaliselt tegemist isoleeritud kuulmislangusega (nn mittesündroomne pärilik kurtus). Ülejäänud juhtudel on tegemist sündroomse päriliku kuulmislangusega, sagedasemad neist on Stickleri, Usheri, Alporti, Waardenburgi, Pendredi, Norrie või BORi (branchio-oto-renal) sündroomid (8, 9). Sagedamini esinevate sündroomide ülevaade on toodud tabelis 2. Geneetilisi sündroome, mille korral esineb ühe sümptomina ka kuulmislangus, on kirjeldatud aga kokku juba üle 500 (10). Nii mittesündroomse kuulmislanguse erinevate mutatsioonide kui ka sündroomse kuulmislangusega seotud sündroomide esinemissagedus on erinevates rahvastikurühmades erinev. Kõne-eelne kuulmislangus pärandub 75–80%-l juhtudest autosoom-retsessiivsel (AR) teel, 10–20%-l juhtudest autosoom-dominantselt (AD), 1–5%-l X-liiteliselt (XL) ja 0–20%-l emapoolselt mitokondriaalselt (4). Eespool toodud loetelu protsentuaalne jaotus võib sõltuvalt uuritavast rahvastikurühmast varieeruda, sest mittesündroomne pärilik kuulmislangus on kõige sagedamini põhjustatud kõrva teo (cochlea) patoloogiast, mis põhjustab enamasti sensorineuraalset tüüpi kuulmislangust (SNHL) (8).

Mittesündroomne kuulmislangus

Mittesündroomne kuulmislangus on geneetiliselt väga heterogeenne: erinevates inimese kromosoomides on kindlaks tehtud juba üle 90 erineva lookuse. Praeguseks on inimese genoomis välja selgitatud vähemalt 51 lookust AD, 40 lookust ARi ja 6 lookust XLi kuulmislanguse vormi jaoks (11). Tuuma DNAs on identifitseeritud 38 geeni, millest 15 põhjustavad ADd, 15 geeni ARi, 6 geeni nii ADd kui ka ARi tüüpi kuulmislangust ja 2 XLi päriliku kuulmislangusega seoses olevat geeni; samuti on identifitseeritud 3 mitokondriaalset geeni (4). Eristamaks suurt hulka mittesündroomset kuulmislangust põhjustavaid geeni lookusi, tähistatakse AD lookuseid vastavalt DFNAga, AR lookusi DFNBga ja XL lookusi DFNiga (12). AR-tüüpi kuulmislanguse juhud on kuni 50%-l põhjustatud ühe geeni – GJB2 ehk konneksiin 26 geeni mutatsioonidest (4). Järgnevalt on toodud lühiülevaade sagedasematest mittesündroomse kuulmislangusega seotud geenidest ja mutatsioonidest.

GJB2 (konneksiin 26) geen

Vaatamata suurele AR-tüüpi pärilikku kuulmislangust põhjustavate geenide arvule on enamus AR mittesündroomse kuulmislanguse juhtudest (58–88%) kindlaks tehtud kromosomaalses regioonis 13q11–12 asuvas DFNB1 lookuses ning on tingitud mutatsioonist GJB2 geenis (MIM 121011), mis kodeerib gap junction protein’i – nn tühimikku ühendavat valku – konneksiin 26 (13–18). Konneksiin 26 osaleb rakkude omavahelises kommunikatsioonis. Konneksiinid on membraane läbivad proteiinid, mis võimaldavad ioonide ja väikeste molekulide kiiret transporti rakkude vahel: konneksiinid ekspresseeruvad paljudes erinevates rakkudes ning kudedes. Kirjanduse andmetel on teada 20 erinevat tüüpi konneksiini, mis omakorda jagatakse molekulmassi ja omaduste alusel nelja homoloogilisse rühma: α, β, γ ja mittespetsiifiline rühm (19). Kuulmislangusega on seotud α- ja β-konneksiini geenid. Mittesündroomse kuulmislangusega seostatakse kõige enam konneksiin 26 geenis esinevaid mutatsioone. Kuid on teada ka konneksiini geenide mutatsioone, kus esineb seos kuulmislanguse, naha ja neuroloogiliste haiguste vahel (19). Konneksiin 26 geeni poolt produtseeritud valk – gap junction protein – osaleb sisekõrvas teos (cochlea’s) kaaliumiioonide homeostaasi säilitamisel, kus karvarakkudes toimub helisignaali muutmine närviimpulsiks. Samuti on näidatud, et konneksiin 26 valgud osalevad ka epidermises keratinotsüütide kasvu ja diferentseerumise koordineerimises, mis selgitab ka kuulmislangusega GJB2 mutatsioonidega patsientidel kirjeldatud nahamuutusi (3).

35delG mutatsioon GJB2 geenis

35delG mutatsioon konneksiin 26 geenis on Euroopas erinevatel rahvastikel kõige sagedamini esinev pärilikku kuulmislangust põhjustav mutatsioon. Lisaks Kesk- ja Põhja-Euroopa rahvastikele on 35delG mutatsiooni sagedasti leitud ka PõhjaAmeerikas. Kirjanduse andmetel võib 35delG mutatsiooni osakaal olla kuni 70% GJB2 geenis lei tavatest mutantsetest alleelidest (5). Selle mutatsiooni kandluse sageduse kohta on erinevates maades tehtud mitmeid uuringuid. Lõuna-Euroopas on saadud kandjate sageduseks keskmiselt 1 : 35 ning Kesk- ja Põhja-Euroopas 1 : 79 (18). Vahemere maades on leitud 35delG kandjate sagedus suurem kui mutatsioonil ΔF508 (tsüstilist fibroosi põhjustav mutatsioon) CFTR geenis (6). Gasparini ja kaasautorite töös (18) uuriti ka 35delG mutatsiooni kandjate esinemissagedust Eestis, kus see leiti olevat 1 : 22,5 (töös uuriti ainult 113 isikut). Eestis leitud mutatsiooni 35delG kandjate sagedus on erinevate Euroopa rahvaste seas suurim.

M34T mutatsioon GJB2 geenis

Esmalt kirjeldati M34T kui AD mutatsiooni (20), hiljem kui ARi mutatsiooni (21). Samas on teada ka juhtumid, kus uuringurühmas kuulmislangusega patsientide vanematel, kes olid normaalse kuulmisega, esinesid GJB2 mutatsioonid 35delG/M34T (22). Praeguseks on välja kujunenud olukord, kus osa autorite arvates ei põhjusta mutatsioon M34T kuulmislangust ja selle genotüübiga patsientidel soovitatakse kuulmislanguse tekitajatena otsida teisi põhjuseid (23). Samas on teiste autorite arvates sellest mutatsioonist põhjustatud kuulmislangus enamasti kerge, teinekord ka keskmine (3).

GJB2 geeni mutatsioonide epidemioloogia

GJB2 geeni mutatsioonidest põhjustatud kuulmislanguse osakaal kõikide kuulmislanguse põhjuste hulgas on nii Euroopa erinevate rahvaste hulgas kui ka mujal maailmas väga erinev: Euroopa rahvastest on see väikseim Hollandis (~4,2%) ja Saksamaal (alates 6,4%), suurem Itaalias ning Prantsusmaal ~40%), Slovakkias on GJB2 geeni mutatsioonide osa kuulmislangusega patsientide hulgas koguni 45,6%. Omaanis ei ole leitud ühtegi GJB2 mutatsiooni kandjat, samuti on GJB2 geeni mutatsioonide kandjate arv väiksem Jaapanis, Koreas, Hiinas ja Indias, kus uuringute tulemusena leiti küll GJB2 mutatsioonide kandjaid 8–18%, kuid sealhulgas ei esinenud 35delG mutatsiooni, mis samas on valgel rassil kõige sagedasem kuulmislangusega seonduv mutatsioon. Kindlasti tuleb arvestada ka sellega, et kahjuks on osa uuringuid tehtud väikese arvu patsientidega, samuti on erinevate uuringute korral tihtipeale erinevad nii patsientide valiku kriteeriumid kui ka mutatsioonide skriiningu meetodid (6).

D13S1830 mutatsioon GJB6 geenis

Kuulmislangusega patsientidel esineb sageli mutatsioon vaid ühes GJB2 geeni alleelis. GJB2 geeni heterosügootsete mutatsioonidega patsientide seas esineb uuringute andmetel kuni 40%-l mutatsioon GJB6 geenis. GJB6 geenis asuva D13S1830 mutatsiooni esinemissagedus on erinevates rahvastiku- rühmades jällegi erinev: rohkem esineb seda Hispaanias, Prantsusmaal, Inglismaal, Iisraelis ja Brasiilias (31,6–71,4%-l GJB2 heterosügootsetel kuulmislangusega patsientidel), väiksem esinemissagedus on leitud Ameerikas, Austraalias ja Belgias (6,9–15,9%); Itaalias aga ei ole GJB6 geenis D13S1830 mutatsiooni leitud (24).

Mitokondriaalsed mutatsioonid

Mitokondriaalsed mutatsioonid päranduvad edasi emaliini pidi. Mitokondriaalsetest mutatsioonidest põhjustatud kuulmislangus on keskmine kuni väga raske; aminoglükosiidide ototoksilisuse korral tekib tugev või väga tugev mõlemapoolne kuulmislangus. Mito kondriaalsete mutatsioonidega patsientidel võib kuulmislangus tekkida varases lapseeas pärast aminoglükosiidide manustamist, kuid sagedane on ka hilise algusega kuulmislangus. Mitokondriaalse mutatsiooni A1555G tõttu tekkinud kuulmislangus on just seotud aminoglükosiidide ototoksilisusega (gentamütsiin, tobramütsiin, amikatsiin, kanamütsiin ja streptomütsiin). Kuulmislangus tekib sellise mutatsiooniga patsientidel aminoglükosiidide manus tamise järel ja kuulmislanguse väljakujunemine ning tugevuse aste ei sõltu ravimi annusest ega manustamise kordadest: mutatsiooniga patsientidel piisab kuulmislanguse tekkeks vaid ühekordsest aminoglükosiidi annusest (25).

Genotüübi/fenotüübi korrelatsioon

Kirjanduse andmetel on bialleelsete GJB2 mutatsioonidega seotud kuulmislanguse tugevuse aste erinev, kuid kõige sagedamini on patsientidel siiski kirjeldatud väga raske kõne-eelse kuulmislanguse esinemist (kuni 50%-l juhtudest). Samas on kirjeldatud nii perekondade vaheliselt kui ka perekonnasiseselt erinevat kuulmislanguse astet ja progresseerumist: 50%-l patsientidest esineb väga raske, 30%-l raske, 20%-l keskmine ja vaid 2%-l kerge kuulmislangus (26). Praegusel ajal on uuringute põhisuunaks erinevate genotüüpide ja fenotüüpide omavahelise seose leidmine. Nii on leitud, et 35delG mutatsiooniga GJB2 geenis kaasneb sageli väga raske kuulmislangus. Konneksiin 26 geenis asuv mutatsioon R143W ja konneksiin 30 geenis (GJB6) asuv mutatsioon D13S1830 annavad aga märkimisväärselt raskema kuulmislanguse kui 35delG homosügootidel (3, 27). Ameerikas korraldatud uuringu tulemusel leiti GJB2 mutatsioonid 22,2%-l kurtidel patsientidel, samas rühmas leiti aga lisaks GJB2/GJB6 genotüübiga patsiente 2,57%. Seetõttu soovitavad autorid kuulmislangusega patsientidele teha lisaks GJB2 geeni uuringule ka GJB6 geeni uuring (27). Teise uuringu käigus testiti kuulmislangusega patsiente esmalt GJB2 mutatsioonide suhtes ning patsiente, kellel ei selgunud esmase uuringu käigus kuulmislanguse põhjust, testiti GJB6 geeni deletsiooni ja ka emapoolse pärilikkusega mitokondriaalse mutatsiooni A1555G suhtes (28).

Kuulmislanguse varajase diagnostika tähtsus

Kuulmislangus on ebasoodne nii lapse kõne kui ka üldisele arengule. Arvestades kuulmislanguse esinemissagedust ja sotsioloogilist mõju, on kuulmislangus oluline tervishoiuprobleem (29). Kuulmislanguse suure esinemissageduse ja selle mõju tõttu indiviidi arengule on üha enam hakatud tähelepanu pöörama kuulmislanguse varajasele diagnostikale. Siinkohal on oluline koht vastsündinute skriiningprogrammidel ja skriiningtesti korduvalt mitteläbinud imikutele teostataval varajasel molekulaargeneetilisel diagnostikal, mis aitab juba esimesel eluaastal identifitseerida võimalikke pärilikku kuulmislangust põhjustavate geenidefektide – kõige sagedamini just mutatsiooni 35delG – olemasolu. Kuulmislanguse põhjuse teadmine annab vanematele võimaluse saada põhjalikumat informatsiooni lapse kuulmislanguse rehabilitasiooni võimaluste ja prognoosi kohta (30). Kuulmislanguse põhjuse kindlakstegemine annab vanematele parema ettekujutuse lapse probleemi olemusest, samuti saab perega rääkida kordusriskist ning tulevikus on kuulmislanguse põhjuse teadmine abiks meditsiiniliste ja ka hariduslike valikute tegemisel (12). Leides kuulmislangusega lapsel mittesündroomset kuulmislangust põhjustava mutatsiooni, säästame patsienti edasistest uuringutest, samuti sündroomse kuulmislanguse diagnostikaks kuluvat aega, pingutusi ja ka materiaalseid vahendeid (31). Kuulmislanguse varajase diagnoosiga lapsed saavad kohe/varem alustada rehabilitatsiooniga ja uuringute kohaselt on selle rühma lapsed mõne aasta möödudes parema keelelise arenguga kui need, kellel kuulmislangus diagnoositi hiljem (32). Mittesündroomse ehk isoleeritud vormi korral ei esine kuulmislangusega patsiendil väliselt nähtavaid arenguanomaaliaid ega teiste elundisüsteemide patoloogiat. Seega ei ole isoleeritud kuulmislangust põhjustavate geenide mutatsioonidega (sagedamini GJB2 geeni mutatsioonid) patsientidel suurenenud komorbiidsuse esinemise risk. Samas on näiteks teada, et kaasasündinud tsütomegaloviirusest põhjustatud kuulmislangusega lastel on raskusi nii lugemisel kui ka matemaatikas, 44%-l neist on Stanfordi võimekustesti (Stanford Achievement Test) tulemused kehvemad kui kurtide seas keskmiselt. Mitmete sündroomsete kuulmis languse vormide korral esineb ka kognitiivne mahajäämus (33). Kinnitades aga molekulaardiagnostiliselt patsiendil kuulmislangust põhjustava mutatsiooni olemasolu, välistab see patsiendil suure tõenäosusega teiste meditsiiniliste probleemide (eriti arengus mahajäämuse) esinemise. Seetõttu on GJB2 geeni mutatsioonidega, eriti mutatsiooniga 35delG patsiendid, ka head teoimplantatsiooni kandidaadid, sest nende muutustega patsientidel on implantatsioonijärgse rehabilitatsiooni tulemused paremad. Eriti soovitatakse patsiente geneetiliselt testida enne varajast teoimplantatsiooni (33).

Kokkuvõte

Kuulmislanguse geneetika on äärmiselt heterogeenne. Molekulaarsete uuringutega on kindlaks tehtud, et erinevates lookustes asuvad mutatsioonid võivad põhjustada kliiniliselt samatüübilist ja ühesuguse raskusastmega kuulmislangust, kuid samas üks mutatsioon mõlemas lookuses võib anda erineva fenotüübi. Enamik geneetilise kuulmislanguse juhtudest on põhjustatud mutatsioonidest ühes lookuses, samas on viimasel ajal tunduvalt suurenenud kirjeldatud juhtude hulk, kus kuulmislangus on põhjustatud erinevates lookustes

Tabel 3. Päriliku mittesündroomse ehk isoleeritud kuulmislanguse geenidiagnostika võimalused

Kurtuse DNA diagnostika APEX-meetodil


Põhimutatsiooni uuring   GJB2 geen             35delG mutatsioon


Kurtuse DNA uuring: 8 geenis 201 mutatsiooni


GJB2 geen                                                       106 mutatsiooni
SLC26A4 ehk Pendrini geen                          77 mutatsiooni
GJB3 ehk konneksiin 31geen                          5 mutatsiooni
GJB6 ehk konneksiin 30 geen                         3 mutatsiooni
GJA1 ehk konneksiin 43 geen                         2 mutatsiooni
SLC26A5 ehk Prestini geen                             1 mutatsioon
Mitokondriaalne DNA                                       5 mutatsiooni

 

asuvatest retsessiivsetest mutatsioonidest (7). Ühes kromosoomis on sageli kindlaks tehtud nii AD kui AR lookuseid (34). Kuigi on välja selgitatud üle 40 mittesündroomse kuulmislangusega seotud AR lookuse, kasutatakse kliinilistes testides peamiselt GJB2, SLC26A4 ja GJB6 geenide ning lisaks mitokondriaalset A1555G mutatsiooni määramist. Kliinilistest testidest on omakorda enam levinud GJB2 geenis asuva mutatsiooni 35delG analüüs, mis annab kuulmislanguse põhjuse ~30%-l kuulmislangusega patsientidel (35). Kuulmislanguse DNA diagnostika Eestis Alates 2000. aastast on Eestis võimalik kuulmislangusega patsientidele teha DNA analüüs konneksiin 26 geenis mutatsiooni 35delG suhtes; 2005. aastast DNA analüüsi 8 erinevas geenis paikneva 201 mutatsiooni suhtes APEX-(arrayed primer extension, praimerekstensioon oligonukleotiidmaatriksil) meetodil (vt tabelid 3 ja 4). Mõlemad uuringud toimuvad TÜ Kliinikumi ühendlabori molekulaardiagnostika keskuses. TÜ Kliinikumi kõrvakliiniku, lastekliiniku ning ühendlabori meditsiinigeneetika ja molekulaardiagnostika keskuste koostööna korraldatakse uurimistöö, mille eesmärgiks on välja selgitada Eesti lastel esineva kaasasündinud või varajase algusega kuulmislanguse geneetilised põhjused. Selle uuringu korraldamiseks on olemas TÜ arstiteaduskonna eetikakomitee luba. Patsientidele on võimalik teostada pärilikku kuulmislangust põhjustavate geenide uuringut APEXmeetodil 201 erineva mutatsiooni suhtes 8 erinevas geenis ja mitokondriaalses DNAs. Genotüpiseerimise käigus on eelkõige eesmärgiks uurida sagedasema pärilikku kuulmislangust põhjustava GBJ2 geenis esineva 35delG mutatsiooni esinemissagedust kuulmislangusega laste hulgas. Samas otsitakse Eesti rahvastikus ka teisi kuulmislangust põhjustavaid geenidefekte. Soovitakse kirjeldada kliiniliselt isoleeritud päriliku kuulmislangusega patsientide fenotüüpi, kes on homosügoodid GBJ2 geenis asuva mutatsiooni suhtes või kellel esinevad uuritavates geenides teised geenimutatsioonid. Fenotüpiseerimise eesmärgiks on ka üles leida päriliku sündroomse kuulmislangusega patsiendid. Plaanis on korraldada erinevates Eesti regioonides elavate vastsündinute sõeluuring GBJ2 geenis esineva 35delG mutatsiooni suhtes, et välja selgitada selle mutatsiooni kandjate esinemissagedus kogu Eestis ja Eesti eri piirkondades. Varajase algusega kuulmislangusega lapsed on võimalik kohe saata geneetiku konsultatsioonile ja neile saab teha geneetilisi uuringuid. Kõik uuringud tehakse ETF teadusgrandi GARLA 6808 raames tasuta.

Tabel 4. Päriliku sündroomse kuulmislanguse geenidiagnostika võimalused

Pärilikkuse tüüp Sündroom Geen Leitud mutatsioonide    %           Kus tehakse


Autosoom-dominantne

Waardenburgi sündroom, II tüüp, *MIM 193510 MITF 10             välismaal
BOR (branchio-oto-renal) sündroom,
MIM 113650 EYA1                                                                40             välismaal
Stickleri sündroom, II tüüp,
MIM 604841 COL11A1                                                 70–80             välismaal
Neurofibromatoos, II tüüp,
MIM 101000 NF2                                                                 75             välismaal
Autosoom-retsessiivne
Usheri sündroom, I, II, III tüüp.
Kokku 13 alatüüpi palju erinevaid geene              ei ole teada           Eestis kiibiuuring
Pendredi sündroom, MIM 274600 SLC26A4 50
Jervelli ja Lange-Nielseni sündroom,
MIM 220400 KCNQ1 KCNE1                                ei ole teada           välismaal
X-liiteline
Alporti sündroom, 6 tüüpi, 85% X-liiteline
COL4A5                                                                                80                 välismaal

COL4A3,                                                                                15                 välismaal

COL4A4


*MIM – Mendelian Inheritance in Man, inimese geenide ja geneetiliste haiguste andmebaas Internetis (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/).

Allikas: Eesti Arst 2007; 86 (4): 254–261

Sarnased postitused

×